Nasce a Napoli il 24 agosto del 1903; è il terzo dei tre figli illegittimi di Luisa De Filippo ed Eduardo Scarpetta, il famoso autore teatrale. Trascorre un’infanzia piuttosto infelice, dapprima con una balia a Caivano, poi in collegio ed infine in casa della nonna.
Dopo il trasferimento della famiglia a Roma, Peppino inizia a recitare nella compagnia del padre Eduardo Scarpetta, fin quando nel 1929 non ne fonda una propria, insieme con i fratelli Eduardo e Titina.
Sin dagli esordi Peppino si distingue per la sua comicità semplice e diretta, meno amara di quella dei suoi fratelli e dello stesso Scarpetta, e che lo porterà ad avere grande successo al teatro, al cinema ed in televisione.
Insieme con Eduardo scrive la sua prima commedia, l’atto unico Prova generale, ma la sua comicità spontanea e impacciata lo porterà in seguito ad un forte contrasto con il fratello, e poi anche con Titina, e lo spingerà a staccarsi dalla compagnia, fondandone una propria nel 1945; con essa mette in scena, oltre ai suoi lavori, testi di Molière, Pinter, Goldoni, Bracco, Pirandello e tanti altri ancora.
Il dissidio tra Peppino ed Eduardo, a causa del carattere duro ed autoritario di quest’ultimo, durerà a lungo, appena addolcito dalla mediazione di Titina, tanto che i due si riconcilieranno solo molti anni dopo, durante la malattia di Peppino.
Se come autore teatrale fu più acclamato il fratello Eduardo, la popolarità di Peppino De Filippo è indubbiamente legata al cinema e soprattutto alla collaborazione con Totò, con cui girò il primo film, Totò e le donne, nel 1952. Dal fortunato sodalizio nascerà una coppia di ferro composta da due personaggi gretti e ottusi che, a contatto con un mondo spesso a loro estraneo, lo affrontano con un linguaggio ed una gestualità unica ed irripetibile. Chi non ricorda la celeberrima “scena della lettera” in Totò, Peppino e la malafemmina?
Anche se la critica, durissima con Totò, non fu da meno nei confronti di Peppino, che ricevette l’unico Nastro d’argento come attore non protagonista per Totò Peppino e i fuorilegge, nel 1956.
Sebbene impegnato nel cinema a ritmi frenetici, Peppino non abbandona mai il palcoscenico; acquista infatti una casa-teatro a Roma, occupandosi anche della gestione del teatro delle Arti dal 1959 al 1969, e compiendo lunghe tournées in giro per il mondo: nel 1956 è in Sud America e in Spagna; nel 1963 a Parigi, dove riceve il premio della critica del Thèatre des Nations per la sua opera.
Nel 1971 la morte di Lidia Maresca, sua compagna d'arte e di vita, lo lascia molto addolorato e lo spinge a rifugiarsi nel lavoro cinematografico, ma soprattutto televisivo; in tv ha infatti grande successo come interprete della famosa maschera di Gaetano Pappagone, e nelle trasmissioni Scala Reale e Canzonissima.
Peppino si spegne a Roma nella notte tra il 26 e il 27 gennaio 1980.
